我國規(guī)定，醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人需確定產(chǎn)品的使用期限。如何確定醫(yī)療器械的使用期限？今年5月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，給出了詳細(xì)的確定方法。

有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

有源醫(yī)療器械可實現(xiàn)對疾病的診斷、預(yù)防、監(jiān)護和治療等功能，為了在臨床使用中維持上述功能，醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人需確定產(chǎn)品的使用期限。在該期限內(nèi)，除了應(yīng)保證產(chǎn)品安全使用，也應(yīng)保證產(chǎn)品有效使用。同樣，在該期限內(nèi)，即意味著產(chǎn)品采用的所有風(fēng)險控制措施仍然有效，已知剩余風(fēng)險依然在可接受范圍內(nèi)。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)研究人員分析產(chǎn)品使用期限，指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人提交有源醫(yī)療器械使用期限的注冊申報資料，同時指導(dǎo)審評人員對相關(guān)文件進行審查。

本指導(dǎo)原則是對有源醫(yī)療器械使用期限的一般性要求，注冊申請人應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的特性提交注冊申報資料，判斷指導(dǎo)原則中的具體內(nèi)容是否適用，不適用內(nèi)容應(yīng)詳述理由。注冊申請人也可采用其他滿足法規(guī)要求的替代方法，但應(yīng)提供詳盡的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下，并參考了國外法規(guī)、指南和技術(shù)報告制定的。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及認(rèn)知水平和技術(shù)能力的不斷提高，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行修訂。

一、適用范圍

按照我國相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)關(guān)于產(chǎn)品使用期限及有效期的要求，醫(yī)療器械注冊申請人應(yīng)在注冊資料中明確產(chǎn)品的使用期限并提供相關(guān)的驗證資料。本指導(dǎo)原則適用于有源醫(yī)療器械，既包括有源非植入類器械（醫(yī)療器械軟件除外），也包括有源植入類醫(yī)療器械。

二、基本定義

（一）有源醫(yī)療器械使用期限是指由醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人通過風(fēng)險管理保證產(chǎn)品安全有效使用的期限，在該期限內(nèi)產(chǎn)品能夠維持其適用范圍。

失效日期是使用期限的終止，該時間節(jié)點之后，醫(yī)療器械的安全有效性將不能被保證。有源醫(yī)療器械使用期限自器械形成終產(chǎn)品之日起至失效日期止，既要考慮器械投入使用之前的時間段，也要考慮器械投入使用之后的時間段。

（二）有源醫(yī)療器械預(yù)期使用期限是指由醫(yī)療器械注冊申請人在上市前通過風(fēng)險管理保證產(chǎn)品安全有效使用的預(yù)期期限，在該期限內(nèi)產(chǎn)品能夠維持其適用范圍。

三、適用原則

有源醫(yī)療器械的某一安全相關(guān)特性或所聲稱的性能可能隨時間推移而退化，則該器械需提供“使用期限”。在分析產(chǎn)品可能退化的特性時，醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人應(yīng)考慮風(fēng)險分析的結(jié)果及風(fēng)險緩解措施。通過采取措施，保證在使用期限內(nèi)產(chǎn)品的安全有效性能不會降低到不可接受的程度。醫(yī)療器械注冊人應(yīng)在產(chǎn)品整個生命周期過程中通過風(fēng)險分析動態(tài)評價產(chǎn)品的使用期限。當(dāng)產(chǎn)品上市后在使用期限內(nèi)未發(fā)生不可接受的風(fēng)險，可維持上市前確定的預(yù)期使用期限；或經(jīng)重新評估，也可以按法規(guī)要求延長上市前確定的預(yù)期使用期限；當(dāng)產(chǎn)品上市后在使用期限內(nèi)其安全有效性能降低到風(fēng)險不可接受的程度時，相關(guān)責(zé)任方（醫(yī)療器械注冊人和/或使用機構(gòu)）應(yīng)評估該風(fēng)險并采取相應(yīng)措施。

如果器械旨在治療危及生命的疾病且性能易于退化（例如起搏器），則產(chǎn)品必須給出使用期限，且應(yīng)保證在使用期限內(nèi)失效率接近零。

四、評價方式

醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人確定產(chǎn)品使用期限的方式一般有兩種，一種為醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人根據(jù)評價或經(jīng)驗預(yù)先設(shè)定使用期限，通過一種或多種方法進行驗證證明預(yù)先設(shè)定值的合理性；一種為醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人不預(yù)先設(shè)定期限值，通過一種或多種方法最終確定產(chǎn)品的使用期限。

五、評價路徑

評價路徑1為直接對產(chǎn)品進行驗證。可以對該產(chǎn)品進行使用狀態(tài)列舉，完整分析出臨床使用的情況，直接進行產(chǎn)品的實時老化試驗或者加速老化試驗等。試驗時需參考臨床使用頻率和強度、使用環(huán)境的要求。

評價路徑2為通過將產(chǎn)品（系統(tǒng)）分解為不同子系統(tǒng)/部件的方式進行評價。首先應(yīng)詳細(xì)分析分解關(guān)系，在此基礎(chǔ)上通過不同的分解方式（如將產(chǎn)品分為關(guān)鍵部件及非關(guān)鍵部件和/或特征部件及非特征部件和/或可更換部件及不可更換部件和/或運動部件及非運動部件和/或電子部件及機械部件等）確定產(chǎn)品的使用期限（詳見圖1）。

六、影響因素

使用期限不僅與產(chǎn)品相關(guān)，也與產(chǎn)品的使用環(huán)境、使用產(chǎn)品上市前的預(yù)期使用期限的分析及上市后產(chǎn)品的監(jiān)測、使用等過程中的其他因素相關(guān)（詳見圖2）。為了確定有源醫(yī)療器械的使用期限，應(yīng)綜合考慮不同的影響因素。由于存在影響產(chǎn)品使用期限的因素有許多，醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人可能無法控制所有因素，但如果考慮得當(dāng)，可以使這些因素對產(chǎn)品性能的影響最小化。另一方面，沒有一套詳盡的標(biāo)準(zhǔn)適用于所有醫(yī)療器械，醫(yī)療器械注冊人應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)器械的特點，分析影響該器械的因素。

有源醫(yī)療器械使用期限的確定可考慮以下方面：如高完善性元器件等關(guān)鍵部件、使用頻率和強度、運輸儲存及使用環(huán)境、清洗/消毒/滅菌、部件維護維修情況及商業(yè)因素等。注冊申請人可通過對上述因素的分析確定產(chǎn)品的預(yù)期使用期限。醫(yī)療器械注冊人應(yīng)在產(chǎn)品整個生命周期過程中通過風(fēng)險分析動態(tài)評價產(chǎn)品的使用期限。另外，在產(chǎn)品使用過程中，對產(chǎn)品的維修、維護和保養(yǎng)可能是必須的。

以下列出可能對產(chǎn)品使用期限產(chǎn)生影響的幾個因素：

（一）關(guān)鍵部件

有源醫(yī)療器械一般由多個部件組成，其中發(fā)揮重要作用，與產(chǎn)品預(yù)期用途息息相關(guān)的部件可作為關(guān)鍵部件。關(guān)鍵部件的使用期限一般影響整機的使用期限。在評估關(guān)鍵部件時，可能需要考慮以下方面內(nèi)容：關(guān)鍵部件的安全有效性能（例如電介質(zhì)強度、電阻、機械強度或電池電量等理化特性）是否會隨時間退化？關(guān)鍵部件之間是否存在相互作用，導(dǎo)致實施預(yù)期功能的能力發(fā)生退化？不同生產(chǎn)制造過程或生產(chǎn)制造過程的改變是否對關(guān)鍵部件長期使用性能產(chǎn)生影響？

（二）使用頻率和強度

在同樣的使用環(huán)境等條件下，臨床使用頻繁或者使用強度較高的產(chǎn)品，其使用期限通常要短于使用次數(shù)較少且強度較低的產(chǎn)品。

產(chǎn)品或部件的臨床參考使用頻率既可以包括使用次數(shù)，連續(xù)工作時長，也可以包括一系列的臨床應(yīng)用場景，或是各種因素的組合。醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人應(yīng)按照臨床使用情況評估產(chǎn)品的使用頻率。

產(chǎn)品或部件使用期限的使用強度可包含產(chǎn)品臨床正常使用情況或極限使用情況，例如正常/最大功率運行，正常/最大電壓，正常/最大電流等情況，也可通過極限壓力測試對產(chǎn)品的使用強度進行驗證。

對有源植入式醫(yī)療器械，如果該醫(yī)療器械配有植入式電源，則隨機文件應(yīng)提供有關(guān)信息以便估計當(dāng)醫(yī)療器械被調(diào)整到醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人規(guī)定的標(biāo)稱設(shè)定值和調(diào)整到實際臨床應(yīng)用最高消耗電流組合參數(shù)時電源的使用期限。

（三）運輸、儲存及使用環(huán)境

某些受環(huán)境影響大，容易老化的產(chǎn)品/部件，即使處于儲存階段放置不用也會減少其使用期限。另外，某些受運輸過程影響大的產(chǎn)品/部件，使用期限也可能會受影響。因此，評估產(chǎn)品和部件的使用期限時應(yīng)考慮隨機文件中所述的極限運輸及儲存和使用環(huán)境條件，如溫度、濕度、空氣壓力、可見光照、其他輻射、振動、沖擊、堆碼等環(huán)境及機械條件對其帶來的腐蝕、老化、機械磨損或材料降解等影響。應(yīng)保證產(chǎn)品的使用期限可滿足運輸、儲存及使用的要求。若通過風(fēng)險分析后運輸、儲存及使用環(huán)境條件并不會對產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響，則上述條件可不作為使用期限判定的重點內(nèi)容。

（四）清洗消毒

產(chǎn)品的使用過程中可能會涉及清洗和消毒。該過程中的升溫或干燥程序以及化學(xué)物質(zhì)殘留產(chǎn)生累積效應(yīng)可能會對產(chǎn)品性能產(chǎn)生退化影響，醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人應(yīng)評估其對產(chǎn)品使用期限的影響。

（五）包裝和滅菌

不同的滅菌方式（蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、射線滅菌等）和包裝方式對產(chǎn)品的使用期限會產(chǎn)生不同的影響。除了評估其對產(chǎn)品的影響，還需要考慮各自的滅菌有效期特性。如在醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人滅菌環(huán)節(jié)/終端用戶滅菌環(huán)節(jié)應(yīng)考慮滅菌工藝（方法和參數(shù)）等對產(chǎn)品使用期限的影響。

（六）部件維護維修情況

在考慮產(chǎn)品使用期限時，對產(chǎn)品的維修、維護和保養(yǎng)可能是必須的。應(yīng)考慮產(chǎn)品的維修、維護及部件的更換等因素對產(chǎn)品使用期限的影響。

（七）商業(yè)因素

商業(yè)因素包括銷售策略、售后服務(wù)等，有些有源醫(yī)療器械的使用期限會根據(jù)該因素而確定。

七、評價方法

對產(chǎn)品的使用期限進行評價時，首先應(yīng)制定評價方案，在方案中制定產(chǎn)品的采樣計劃，包括收集產(chǎn)品/部件的目的、選取產(chǎn)品/部件的數(shù)量及理由、選擇標(biāo)準(zhǔn)和要采樣的批次；結(jié)合如第六部分所述的影響因素，明確使用期限評價時所采用的具體評估分析方法，其次應(yīng)按照評價方案進行測試或通過其他過程得出結(jié)果，最終形成分析報告。

產(chǎn)品使用期限的具體評估分析方法包括：

（一）對產(chǎn)品/關(guān)鍵部件使用加速老化試驗（詳見附1）進行前瞻性研究，和/或用實時老化相關(guān)性進行驗證；

（二）使用本產(chǎn)品或同類產(chǎn)品的經(jīng)驗進行匯總研究，其可能涉及樣本的測試、安裝使用情況、維修率或維修記錄、投訴歷史或公開文獻的研究等；

（三）對產(chǎn)品/關(guān)鍵部件的可靠性評估分析方法、模擬測試方法或其他理論及仿真計算方法。

以上方法均可以單獨或組合采用。也可以采用其他合理、科學(xué)的方法。

（一）不同部件的測試驗證

關(guān)鍵電子部件的使用期限分析可以依據(jù)可靠性預(yù)計或可靠性仿真等分析方法來評估。機械部件的使用期限分析可以采用壽命加速試驗或者直接進行臨床場景累計試驗。例如：預(yù)期機械臂在10年內(nèi)伸縮10萬次，那么可以通過10萬次機械試驗之后觀察機械臂的狀態(tài)得出結(jié)論。進行加速試驗的部件，需制定加速試驗的理論模型，給出加速因子的計算方法。

（二）類比的原則

同類產(chǎn)品或者同類部件應(yīng)是硬件結(jié)構(gòu)基本一致，材料基本一致，電氣性能指標(biāo)（電壓，功率，電流）接近，主要的工藝流程類似，工作環(huán)境和臨床參考使用強度接近的產(chǎn)品或部件。

1.如果通過對同類產(chǎn)品的類比分析來評價產(chǎn)品的使用期限需給出詳細(xì)的對比信息。

基本信息應(yīng)包括：名稱，型號，規(guī)格或配置，注冊人。

技術(shù)信息應(yīng)包括：關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)和工藝特點。這些技術(shù)指標(biāo)應(yīng)符合實際情況，例如：電壓，功率，電流，適用的占空比，部分性能指標(biāo)，主要的工藝名稱等。

基準(zhǔn)條件信息包括：使用氣候環(huán)境（溫度，濕度，氣壓），機械環(huán)境（振動耐受特性，碰撞耐受特性），臨床參考使用頻率和強度等。

2.如果通過部件的類比分析來評價部件的使用期限時除了需要提供上述1中的信息外，還應(yīng)給出部件的如下信息：

基本信息應(yīng)包括：名稱，型號，規(guī)格或配置，生產(chǎn)企業(yè)。

技術(shù)信息應(yīng)包括：關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)和工藝特點。這些技術(shù)指標(biāo)應(yīng)符合實際情況，例如：電壓，功率，電流，適用的占空比，部件性能指標(biāo)，接口規(guī)范。

基準(zhǔn)條件信息包括：使用氣候環(huán)境（溫度，濕度，氣壓），機械環(huán)境（振動耐受特性，碰撞耐受特性），臨床參考使用頻率和強度等。

（三）經(jīng)驗數(shù)據(jù)

可通過國內(nèi)外上市同類產(chǎn)品的使用經(jīng)驗數(shù)據(jù)分析推斷出申報產(chǎn)品的使用期限。使用已有的經(jīng)驗數(shù)據(jù)進行使用期限估計時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的如下特性：

1.真實性：市場數(shù)據(jù)應(yīng)真實可靠；

2.充足性：達(dá)到聲明的使用期限的市場數(shù)據(jù)應(yīng)足夠多、覆蓋足夠長的時間，以便統(tǒng)計分析；

3.無偏性：不能有偏向性或者選擇性的提供市場數(shù)據(jù)；

4.溯源性：數(shù)據(jù)應(yīng)可溯源，且數(shù)據(jù)的追蹤鏈應(yīng)是可靠的。

應(yīng)提供具有上述特性數(shù)據(jù)的分布信息，給出置信區(qū)間。

八、使用期限的說明

按照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號），醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人應(yīng)在研究資料、說明書及標(biāo)簽等注冊文件中明確有源醫(yī)療器械的使用期限，同時應(yīng)在產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料中考慮。若產(chǎn)品發(fā)生與使用期限相關(guān)的變更時，應(yīng)重新考慮各因素對使用期限的影響。當(dāng)醫(yī)療器械標(biāo)簽由于大小受限而無法標(biāo)明使用期限全部內(nèi)容的，可在標(biāo)簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。

使用期限可以用時間段來表示，可以用使用次數(shù)來表示，也可以通過臨床使用情況將次數(shù)換算為時間段。使用期限應(yīng)與產(chǎn)品的使用環(huán)境條件、使用頻率等影響因素同時給出。

在考慮產(chǎn)品使用期限時，對產(chǎn)品的維修、維護和保養(yǎng)可能是必須的。同時產(chǎn)品可用度和維修時間率應(yīng)符合合理的要求?？捎枚炔粦?yīng)太小，維修時間率不應(yīng)太大。產(chǎn)品的維修、維護信息和可更換部件的更換方法應(yīng)在隨機文件中予以說明。

醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人應(yīng)提供產(chǎn)品使用期限的分析報告（分析報告及舉例詳見附2）。若有關(guān)鍵部件，一般情況下應(yīng)提供關(guān)鍵部件的使用期限，綜合評價產(chǎn)品的使用期限。針對具體產(chǎn)品的使用期限，除了考慮本指導(dǎo)原則的要求，應(yīng)同時參考具體產(chǎn)品的指導(dǎo)原則提供相應(yīng)資料。如申報X射線計算機體層攝影設(shè)備，應(yīng)同時參考《X射線計算機體層攝影設(shè)備注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。